תגובת השרשרת של הביוטכנולוגיה

18 באוקטובר 2009 מאת: ד"ר צחי בר  הדפסת מאמר 2 תגובות

המונח Real-time PCR מייצג תעשייה שלמה של אלפי יישומים ביוטכנולוגיים ורפואיים, שרווחים גדולים בצדה. עד כמה משתתפת ישראל בחגיגה?

לפני 25 שנה פרסם חוקר אמריקאי מחברה בגודל בינוני מאמר במגזין Science, ובו תיאר החוקר כלי עבודה חדש למעבדות ביולוגיהPCR -Polymerase Chain Reaction). תשע שנים בלבד לאחר אותו פרסום זכה החוקר, קארי ב. מוליס, בפרס נובל בכימיה, ומאז ועד היום התפתחה הטכנולוגיה הבסיסית שהגה לאלפי יישומים חדשים שהתפרסמו במאות אלפי מאמרים מדעיים ומבוצעים באלפי מעבדות. השימוש הנרחב ב-PCR הפך אותה, בעיני רבים, להמצאה בעלת ההשפעה הרבה ביותר על הביולוגיה המודרנית בדור האחרון.

המצאת ה-PCR יצרה יש מאין שוק ענק לראגנטים, מיכשור וציוד ייעודי, בדיקות דיאגנוסטיות, שרותי ייעוץ, הדרכה ועוד, וכל זאת בהיקף כולל של מילארדי דולרים בשנה. איך השתתפו התעשייה והאקדמיה הישראלית בחגיגה? עד לא מזמן היתה ישראל בצד הצרכני בלבד, אבל לאחרונה, אומנם באיחור, מצטרפת האקדמיה והתעשייה הישראלית גם לצד המפתח והממסחר של ה-PCR.

שימושי ה-PCR

PCR הוא כלי פשוט, זול ואמין להכפלות חוזרות ומדויקות של כמות קטנה של DNA, כאשר כל תוצר הכפלה משמש בתורו כתבנית להכפלה הבאה. מכאן גם מקור שם השיטה (תגובת שרשרת של פולימראז). התוצאה הסופית, לאחר כ-30-50 מחזורי הכפלה, היא כמות גדולה מאוד של רצף ה-DNA המבוקש.

היתרון הגדול של ה-PCR נמצא בספציפיות וברגישות של אמצעי זה. באמצעות PCR יכול החוקר להגביר אך ורק את רצף הדנ"א שאותו הוא בוחר, גם כאשר רצף זה נמצא במבחנה יחד עם מיליארדי רצפי דנ"א אחרים. ל-PCR יתרון משמעותי נוסף – זוהי שיטה מודולרית וגמישה הניתנת לחיבור עם טכנולוגיות רבות במגוון דרכים. יתרון זה אפשר פיתוח מאות או אף אלפי יישומים חדשים.

בין הישומים העיקריים הכוללים שימוש ב-PCR ניתן למנות הנדסה גנטית, קביעת רצף DNA, מבחני זיהוי אבהות, בדיקות מעבדה פליליות, בדיקות לזיהוי פגמים גנטים בעוברים ומחלות תורשתיות, בדיקות מזון ומים, בדיקות דיאגנוסטיקה לזיהוי גורמי מחלה (חיידקים ונגיפים) ועוד.

Real-time PCR

היישום השימושי ביותר המבוסס על PCR הוא PCR כמותי (qPCR), או real-time PCR בשמו האחר. באמצעות כלי זה יכול החוקר או עובד המעבדה לדעת את כמות מולקולות רצף הדנ"א שאותו הוא מחפש. במקרים רבים יש לכמות הדנ"א יש משמעות קלינית, כמו במקרה של ניטור כמות המוטציה הגורמת ללאוקמיה, שם משמש ה-PCR כלי לזיהוי מוקדם של חזרת המחלה. מקרה אחר הוא בטיפול בחולי איידס, שם מסייע המידע הכמותי לזהות אם הטיפול שניתן הוא אפקטיבי או שיש צורך לשנותו.

PCR כמותי משמש גם לכימות חיידקים בבדיקות מים (לדוגמה במקורות), בזיהוי סוג החיידקים וכמותם בדגימת מזון (לדוגמה סלמונלה), בבדיקות צואה, דם, זיהוי וניטור סוגי סרטן ונגיפים רבים, ועוד בדיקות רבות אחרות. היום, כ-15 שנה לאחר המצאת ה-real-time PCR, קיימות אלפי בדיקות מסחריות לצרכים השונים.

על פי TSG Partners, תחום בדיקות ה-DNA/RNA הוא פלח השוק בעל שיעור הגדילה המהיר ביותר בתחום ה-InVitro Diagnostics (אבחון שלא באורגניזם חי), עם קצב גידול שנתי של כ-15%. real-time PCR מהווה למעלה מחצי משוק זה, ובאופן מעשי נחשב לסטנדרט אליו מושוות טכנולוגיות חדשות.

הקלות הבלתי נסבלת של האבחון

למרות הקלות של פיתוח בדיקות דיאגנוסטיות מבוססות real-time PCR, הרגולציה היחסית רופפת ופוטנציאל המכירות הגבוה, החברות הפועלות בתחום הדיאגנוסטיקה המבוססת על real-time PCR צריכות להתגבר על מספר קשיים ייחודיים, שהם למעשה חרב פיפיות שצמחה מתוך גמישות השיטה וקלות הפיתוח בה.

הכנסת בדיקה דיאגנוסטית כחלק מהליך עבודה בבית חולים מחייבת פרסום של השיטה והצגת ראיות תומכות בכדאיות הבדיקה. לרוב, המכשול בפיתוח בדיקה דיאגנוסטית מבוססת real-time PCR הוא במציאת הסמן הביולוגי ובדיקת תקפותו וכדאיות השימוש בו. מרגע שזוהה הסמן הביולוגי, ניתן לפתח יחסית בקלות מערכת real-time PCR שתזהה את הסמן. כתוצאה מכך, חברה שפיתחה ערכת אבחון ונשאה בעצמה בעלויות הגבוהות של גילוי הסמן ושל בדיקת הרלוונטיות הקלינית שלו, נאלצת להתחרות במעבדות המקומיות בבתי החולים. שכן, מעבדות אלה משתמשות בבדיקות שפותחו באקדמיה, פורסמו בעיתונות המקצועית וכעת ניתנות להרכבה על ידי כל מעבדה, באמצעות רכישת חומרי הגלם לבדיקה. אופיין המקומי ומחירן הזול העניק להן את הכינוי home brew (משקה שהוכן במבשלה ביתית).

הבדיקות ה"ביתיות" מציבות אתגר משמעותי בפני חברות דיאגנוסטיקה קטנות, שכן המאבק בבדיקות הביתיות מוצדק כאשר הקף השימוש בהן גדול מספיק, מה שדורש מהחברה אורך נשימה פיננסי. בנוסף, כדי שיקל להגן על ההמצאה, על החברה להיות הראשונה לגלות את הסמן, דבר שיאפשר לה לרשום פטנט על השימוש שהיא גילתה בסמן. רישום כזה יגן על החברה גם אם יעשה שימוש במערכת real-time PCR אחרת מזה שהוגדר בפטנט, על אותו הסמן.

במקרה כזה, מכיוון שקל למצוא את ה'זיופים' ברשימת שרותי הבריאות של המבטחים, ובגלל ש'הזייפנים', גם אם הם מפוזרים בבתי חולים שונים, עדיין כפופים לאותה סמכות (מבטח), המאבק יכול להיות מרוכז ומשתלם.

דרך אחרת להרחיק מתחרים (גם אקדמים) היא להתמקד בבדיקות קשות לפיתוח מבחינה טכנולוגית, כמו שעשתה סינטזה מולקולר דטקשין (Syntezza Molecular Detection), חברה אמריקאית ישראלית, שלאחרונה גייסה 3.3 מיליון דולר. סינטזה פיתחה ערכה לזיהוי חיידקי MRSA, חיידק אלים ועמיד לאנטיביוטיקה, המייקר את עלות האישפוז בבתי חולים. לדברי ד"ר אריה גסל, יזם ונשיא החברה, פוטנציאל השוק לבדיקות MRSA מוערך בכ-350 מיליון דולר נכון ל-2009. סינטזה הצליחה להתגבר על מכשול טכנולוגי משמעותי הודות לטכנולוגיה ייחודית שפותחה על ידי אחת המשקיעות שלה, חברת IDT האמריקאית שהיא גם הספקית הגדולה ביותר בעולם של מוצרי DNA על פי דרישה. בשבועות הקרובים עומדת סינטזה בפני השקת המוצר הראשון שלה.

חברה אחרת שנהנת מהגנה טכנולוגית היא רוזטה ג'נומיקס (Rosetta Genomics), שפיתחה שיטות חישוביות לזיהוי רצפי RNA קצרים (מיקרו RNA) וכלים טכנולוגיים למציאתם ולכימותם. עם זאת, נראה שהאתגר הטכנולוגי שרוזטה נתקלת בו גדול במיוחד, שכן נכון לרבעון השני של 2009, על פי דוחות החברה, החברה צופה השקה מסחרית של המוצר הראשון שלה רק לקראת סוף 2010, כעשר שנים לאחר הקמתה. בזמן זה אנשי החברה עדיין מנסים לשפר את רגישות והדירות הבדיקות.

השכיחות הגבוהה של בדיקות ביתיות נובעת גם מהקושי לגבש סטנדרטים לבדיקות מבוססות real-time PCR. למרות שבתעשיית הפארמה והמכשור הרפואי אוהבים בדרך כלל להטיח בוץ ברגולטורים, במקרה של ה-real-time PCR רוב הקשיים נובעים לא מהרגולציה אלא מהגמישות הרבה של הטכנולוגיה הבסיסית ומהשונות הרבה במוצרים.

חברה ישראלית אחרת הפועלת בתחום שואפת למזער את הבעיה, בין היתר באמצעות פיתוח פתרון שיסייע בגיבוש סטנדרטים לרוב, או אולי אפילו לכל, בדיקות ה-real-time PCR. חברת לאבונט (Labonnet, שכותב שורות אלה הוא היזם שלה), יוצאת החממה הטכנולוגית כנרות, פיתחה כלים לבדיקת תקפות התוצאות המתקבלות ביישומים המבוססים על real-time PCR. הטכנולוגיה של החברה נבחרה לאחרונה לשמש ככלי ולידציה בפרוייקט סטנדרטיזציה של האיחוד האירופאי בתחום ה-real-time PCR, וכיום נמצאת במבחני פיילוט בפרוייקט זה. באוקטובר חתמה החברה על חתימת הסכם תמלוגים ראשון עם לקוח בינלאומי בשוק הדיאגנוסטיקה.

מבחן הזמן הישראלי

עם כל כך הרבה יישומים ושימושים, היה זה אך טבעי שגם האקדמיה והתעשייה הישראלית יצטרפו לגאות בתחום ה-real-time PCR. אך למעט רוזטה ג'נומיקס שהחלה לפעול בשנת 2000, עד לשנת 2006 ישראל הייתה צרכנית נטו. נראה כי הסיבה לכך נעוצה בקירבה גיאוגרפית ועסקית. המרכזים המשמעותיים בתחום נמצאים בגרמניה ובארצות הברית. החברה המחזיקה בפטנטים המרכזיים ביותר בתחום הדיאגנוסטיקה מבוססת real-time PCR, וכמו כן שולטת בשוק, היא Roche Diagnostics, כשהחטיבה הגרמנית שלה ליד מינכן היא המובילה הטכנולוגית.

במקרה הזה, ההשפעה של חברה גדולה על הסביבה ניכרת. החוקרים מהאוניברסיטה הטכנולוגית של מינכן (TUM) שעוסקים ב-real-time PCR הם המצוטטים ביותר בעולם, ובאזור מינכן התפתחה פעילות אקדמית ומסחרית ענפה בתחום ה real-time PCR, סביב החברה.

האם המרחק הפיזי של השוק הישראלי ממרכזי הפעילות של ה-real-time PCR עבד לרעתו או לטובתו? בשוק שמרני כמו רפואה לפעמים כדאי לחכות עד להבשלת הטכנולוגיה ולחינוך השוק על ידי השחקנים הגדולים, ורק אז להיכנס. מצד שני חשוב גם לא להיכנס מאוחר מדי, כאשר השוק כבר רווי. התשובה לגבי התזמון של השוק הישראלי תתקבל בשנים הקרובות.

ד"ר צחי בר הוא יזם ודירקטור בחברת לאבונט, ומשמש כיועץ לתעשיית הדיאגנוסטיקה המולקולרית ולאקדמיה.